Durchbrechen der Schleimbarriere

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Ein Grund dafür, dass es so schwierig ist, proteinreiche Medikamente oral zu verabreichen, liegt darin, dass diese Medikamente die Schleimbarriere, die den Verdauungstrakt auskleidet, nicht passieren können. Das bedeutet, dass Insulin und die meisten anderen „biologischen Medikamente“ – Medikamente, die aus Proteinen oder Nukleinsäuren bestehen – in einem Krankenhaus injiziert oder verabreicht werden müssen.

Eine am MIT entwickelte neue Medikamentenkapsel könnte diese Injektionen eines Tages möglicherweise ersetzen. Die Kapsel verfügt über eine Roboterkappe, die sich dreht und durch die Schleimbarriere tunnelt, wenn sie den Dünndarm erreicht, sodass von der Kapsel transportierte Medikamente in die Zellen gelangen können, die den Darm auskleiden.

„Durch die Verdrängung des Schleims können wir die Verteilung des Arzneimittels innerhalb eines lokalen Bereichs maximieren und die Absorption sowohl kleiner Moleküle als auch Makromoleküle verbessern“, sagt Giovanni Traverso, Assistenzprofessor für Maschinenbau bei Karl van Quaste und Gastroenterologe im Brigham and Women's Hospital.

In einer heute in Science Robotics erschienenen Studie zeigten die Forscher, dass sie mit diesem Ansatz sowohl Insulin als auch Vancomycin, ein antibiotisches Peptid, das derzeit injiziert werden muss, verabreichen können.

Shriya Srinivasan, Forschungsmitarbeiterin am Koch Institute for Integrative Cancer Research des MIT und Junior Fellow der Society of Fellows der Harvard University, ist die Hauptautorin der Studie.

Durchtunneln

Seit mehreren Jahren entwickelt Traversos Labor Strategien zur oralen Verabreichung von Proteinmedikamenten wie Insulin. Dies ist eine schwierige Aufgabe, da proteinhaltige Arzneimittel in der sauren Umgebung des Verdauungstrakts tendenziell abgebaut werden und außerdem Schwierigkeiten haben, die Schleimbarriere zu durchdringen, die den Trakt auskleidet.

Um diese Hindernisse zu überwinden, kam Srinivasan auf die Idee, eine Schutzkapsel zu entwickeln, die über einen Mechanismus verfügt, der durch Schleim graben kann, so wie Tunnelbohrmaschinen in Erde und Fels bohren.

„Ich dachte, wenn wir einen Tunnel durch den Schleim schaffen könnten, könnten wir das Medikament direkt auf dem Epithel ablagern“, sagt sie. „Die Idee ist, dass man diese Kapsel einnimmt und die äußere Schicht sich im Verdauungstrakt auflöst und all diese Eigenschaften freilegt, die beginnen, sich durch den Schleim zu wühlen und ihn zu reinigen.“

Die „RoboCap“-Kapsel, die etwa die Größe eines Multivitaminpräparats hat, trägt ihre Wirkstoffladung in einem kleinen Reservoir an einem Ende und trägt die Tunnelmerkmale in ihrem Hauptkörper und ihrer Oberfläche. Die Kapsel ist mit Gelatine beschichtet, die so eingestellt werden kann, dass sie sich bei einem bestimmten pH-Wert auflöst.

Wenn sich die Beschichtung auflöst, löst die pH-Änderung einen winzigen Motor in der RoboCap-Kapsel aus, der sich zu drehen beginnt. Diese Bewegung hilft der Kapsel, sich in den Schleim einzudringen und ihn zu verdrängen. Die Kapsel ist außerdem mit kleinen Noppen beschichtet, die den Schleim wegbürsten, ähnlich wie bei einer Zahnbürste.

Die Drehbewegung trägt auch dazu bei, das Fach zu erodieren, in dem sich das Arzneimittel befindet, das nach und nach in den Verdauungstrakt abgegeben wird.

„Was RoboCap bewirkt, ist, vorübergehend die anfängliche Schleimbarriere zu verschieben und dann die Absorption zu verbessern, indem es die lokale Verteilung des Arzneimittels maximiert“, sagt Traverso. „Durch die Kombination all dieser Elemente maximieren wir wirklich unsere Fähigkeit, die optimale Situation für die Aufnahme des Arzneimittels zu schaffen.“

Verbesserte Lieferung

In Tierversuchen verwendeten die Forscher diese Kapsel, um entweder Insulin oder Vancomycin zu verabreichen, ein großes Peptidantibiotikum, das zur Behandlung einer Vielzahl von Infektionen eingesetzt wird, darunter Hautinfektionen sowie Infektionen, die orthopädische Implantate betreffen. Mit der Kapsel stellten die Forscher fest, dass sie 20- bis 40-mal mehr Arzneimittel abgeben konnten als eine ähnliche Kapsel ohne den Tunnelmechanismus.

Sobald das Medikament aus der Kapsel freigesetzt wird, passiert die Kapsel selbständig den Verdauungstrakt. Die Forscher fanden nach der Passage der Kapsel keine Anzeichen einer Entzündung oder Reizung im Verdauungstrakt und beobachteten außerdem, dass sich die Schleimschicht nach der Verdrängung durch die Kapsel innerhalb weniger Stunden neu bildet.

Ein weiterer Ansatz, den einige Forscher zur Verbesserung der oralen Verabreichung von Medikamenten genutzt haben, besteht darin, ihnen zusammen mit zusätzlichen Medikamenten zu verabreichen, die ihnen helfen, das Darmgewebe zu passieren. Allerdings wirken diese Verstärker oft nur mit bestimmten Medikamenten. Da der neue Ansatz des MIT-Teams ausschließlich auf mechanischen Störungen der Schleimbarriere beruht, könnte er möglicherweise auf eine breitere Palette von Medikamenten angewendet werden, sagt Traverso.

„Einige der chemischen Verstärker wirken bevorzugt mit bestimmten Arzneimittelmolekülen“, sagt er. „Der Einsatz mechanischer Verabreichungsmethoden kann möglicherweise dazu führen, dass mehr Medikamente besser absorbiert werden.“

Während die in dieser Studie verwendete Kapsel ihre Nutzlast im Dünndarm freisetzte, könnte sie auch für den Magen oder Dickdarm eingesetzt werden, indem der pH-Wert verändert wird, bei dem sich die Gelatinebeschichtung auflöst. Die Forscher planen auch, die Möglichkeit der Verabreichung anderer Proteinmedikamente wie des GLP1-Rezeptoragonisten zu untersuchen, der manchmal zur Behandlung von Typ-2-Diabetes eingesetzt wird. Die Kapseln könnten auch zur topischen Verabreichung von Medikamenten zur Behandlung von Colitis ulcerosa und anderen entzündlichen Erkrankungen verwendet werden, indem die lokale Konzentration der Medikamente im Gewebe maximiert wird, um die Behandlung der Entzündung zu unterstützen.

Die Forschung wurde teilweise von den National Institutes of Health und der Abteilung für Maschinenbau des MIT finanziert.

Weitere Autoren des Papiers sind Amro Alshareef, Alexandria Hwang, Ziliang Kang, Johannes Kuosmanen, Keiko Ishida, Joshua Jenkins, Sabrina Liu, Wiam Abdullah Mohammed Madani, Jochen Lennerz, Alison Hayward, Josh Morimoto, Nina Fitzgerald und Robert Langer.

MIT-Forscher haben eine Roboterpille entwickelt, die die Schleimbarriere im Verdauungstrakt sicher durchdringen kann, um Medikamente effizienter abzugeben, berichtet Margaret Osborne für das Smithsonian Magazine. „Die strukturierte Oberfläche des Geräts entfernt den Schleim und die rotierende Bewegung erodiert das Fach mit der Wirkstoffladung, die langsam in den Verdauungstrakt freigesetzt wird“, erklärt Osborne.

New Scientist-Reporter Alex Wilkins schreibt, dass MIT-Forscher eine Roboterpille entwickelt haben, die sich durch den Schleim im Darm bewegen kann und die orale Einnahme einiger rein injizierbarer Medikamente ermöglichen könnte. „Die Pille ist 2,5 Zentimeter lang und 1 Zentimeter breit – etwa so groß wie ein großes Multivitaminpräparat – und in einer Gelatinekapsel eingeschlossen, die sich in der Magensäure auflöst“, schreibt Wilkins. „Der pH-Wert im unteren Darm aktiviert den Motor, der von einer kleinen Batterie angetrieben wird.“

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